Despre oameni si soareci utilizati in testele clinice. Cat de mult semanam cu soarecii? Cum se discuta despre drepturile lor?

Pentru a dezvolta un nou medicament, acesta trebuie sa fie testat intr-o serie de studii clinice la om unde se evalueaza siguranta si toleranta. Exista diferite tipuri de cercetare clinica: de tratament, profilaxie, stil de viata, diagnostic, genetice si epidemiologice. In astfel de studii de planificare cercetatorii se confrunta cu anumite intrebari: ce doza initiala trebuie utilizata? Ce efecte adverse ar putea avea? Exista vreo modalitate de a obtine informatii despre siguranta unui medicament inainte de a fi testat pe oameni?

Soarecii au fost folositi cu succes pentru a valida scopurile medicamentelor, eficacitatea si doza sigura pentru om. In acelasi timp, soarecii se pot folosi pentru dezvoltarea rapida de tratamente pentru boli foarte rare, unde numarul redus de pacienti impiedica crearea de studii clinice. Uniunea Europeana a investit 550 milioane EUR in peste 180 de proiecte care implica modele de soareci, incepand cu 1998 si in mai 2010, Comisia Europeana a organizat un workshop legat de utilitatea folosirii soarecilor in cercetarile din domeniul sanatatii umane. Ce fel de soareci sunt utilizati pentru experimente

Ceea ce face soarecele atat de special este similaritatea genomului sau cu genomul uman (99% din genele umane sunt gasite la soareci).

Desi exista specii (cum ar fi cainii, porcii si primatele), care sunt chiar mai strans legate de noi decat soarecii, lucrul cu aceste animale mari este costisitor si ridica anumite probleme de natura etica. Datorita dimensiunilor lor reduse si timpului scurt de generare si reproducere, pastrarea soarecilor este relativ simpla si necostisitoare. In plus, deoarece acestia au fost utilizati pe scara larga in cercetare de zeci de ani, cercetatorii inteleg mai bine biologia si genetica soarecilor si au dezvoltat un numar mare de instrumente si tehnici pentru a-i studia. Aceste instrumente genetice nu sunt inca disponibile pentru mamifere mari. In ultimii ani s-a inregistrat o crestere in utilizarea de soareci modificati genetic (de multe ori cunoscuti ca modele de soareci "GEMMs"), in cercetare si studii preclinice. Unele dintre aceste modele pot imita o gama larga de boli umane si probleme de sanatate, cum ar fi cancerul si diabetul. Este singurul model la care este posibil sa generezi un organism in care o anumita gena a soarecelui a fost inlocuita cu gena umana asemanatoare. Acest soarece "umanizat" va produce si va trai cu versiunea umana a proteinei. Pot fi creati soareci umanizati avand o versiune mutant a unei gene umane, cunoscute a fi asociata cu o boala specifica. Un astfel de model poate fi folosit pentru a testa eficacitatea posibila a unui medicament.

Soarecii modificati genetic trebuie sa fie validati, reproductibili, eficienti in raport cu costurile pentru a fi considerati optimi de catre industria farmaceutica.

Utilizari cu succes Medicamente impotriva cancerului Unul dintre exemplele cele mai importante ale modului de utilizare a modelelor de soareci care pot salva vieti omenesti vine de la profesorul Pier Paolo Pandolfi de la Harvard Medical School din Statele Unite. La inceputul carierei sale a descoperit mutatii genetice responsabile pentru leucemia acuta promielocitara (LAP). APL este un cancer frecvent la persoanele mai tinere (majoritatea pacientilor au varsta cuprinsa intre 15 si 55). Pana de curand, a fost extrem de dificil de tratat, dar astazi datorita cercetarilor care implica GEMMs, cei mai multi pacienti sunt complet vindecati. Medicamente anti-obezitate Lucrul cu gena leptinei la soareci a demonstrat rolul acestui hormon in reglarea poftei de mancare si, prin extensie, in prevenirea obezitatii. In zilele noastre, leptina este folosita ca tratament pentru persoanele care sufera de un anumit tip de obezitate. Folosirea terapiei genetice pentru tratamentul diabetului zaharat Cazurile de diabet zaharat sunt in crestere la nivel mondial, dar tratamentul ramane dificil. Fatima Bosch de la Universitatea Autonoma din Barcelona in Spania a dezvoltat un tratament pentru diabetul zaharat tip 1 la soareci, in care soarecii au fost injectati cu vectori virali care contin gene sanatoase. Soarecii au fost complet vindecati. In urma succesului obtinut la soareci, Bosch a continuat sa dovedeasca eficacitatea acestei terapii genetice la caini. Studiile clinice pe oameni sunt acum planificate. Deoarece soarecii se reproduc rapid si tind sa aiba pui mari, cercetatorii nu trebuie sa astepte mult timp pentru a evalua rezultatele testelor la urmatoarele generatii, acestea apar in cateva luni, nu in ani de zile cum s-ar intampla la subiectii umani. Probleme care apar in testele clinice care utilizeaza soareci Soarecii nu sunt intotdeauna modele preclinice fiabile pentru bolile umane si literatura stiintifica este plina de exemple de medicamente care au functionat bine la animale, dar s-au dovedit a fi ineficiente in studiile clinice pe oameni. Aceste esecuri costa milioane de euro industria farmaceutica.

• De exemplu, multi compusi chimici protejeaza soarecii impotriva unui accident vascular cerebral in laborator. Dar niciun medicament neuroprotector nu a fost vreodata eficace in tratarea accidentelor vascular cerebrale la om. Motivul este faptul ca biochimia creierului oamenilor este diferita de cea a soarecilor.

• Cei mai multi soareci utilizati in cercetare sunt tineri, dar multe dintre bolile care sunt de mare interes pentru cercetatori (cum ar fi cancerul si bolile de inima) sunt mai frecvente in randul persoanelor in varsta. Acest lucru ridica probleme financiare, mentinerea soarecilor in viata pentru mai mult timp implica costuri. Cu toate acestea, imbatranirea este o problema importanta in contextul in care guvernele trebuie sa faca fata provocarii de a ingriji o populatie imbatranita.

• Alte probleme ar fi legate de influenta mediului in care soarecii traiesc si de variabilitatea genetica. Aplicarea informatiilor culese de la un organism la o populatie umana diversa este problematica. In acelasi timp, cercetatorii trebuie sa aiba in vedere faptul ca variatiile genetice la soareci pot afecta rezultatele

• Exista semne de intrebare si asupra dozelor administrate la soareci care nu pot fi folosite si la oameni. In plus, mai multe modele de soareci utilizate in cercetare nu au un sistem imunitar deplin functional, ceea ce nu este cazul la pacientii umani.

Ce se evalueaza mai exact prin studiile preclinice pe animale?

• Eficacitatea printr-o explorare sistematica a efectelor posibile ale unui medicament

• Toxicitatea acuta - studiul mortalitatii dupa administrarea unei doze unice de produs la o specie de animale permite determinarea dozei letale 50, sau LD50, care este doza de care ucide 50% din animalele tratate intr-un timp determinat, de exemplu, opt zile.

• Toxicitate cronica - consecintele administrarii repetate a produsului investigat, experimentarea se realizeaza la doua sau trei specii de animale adulte diferite. Cand medicamentul este destinat unui uz pediatric, o experimentare complementara pe animale tinere poate fi utila pentru a detecta o posibila toxicitate la copii. Aceste studii sunt foarte scumpe si sunt efectuate numai atunci cand produsul ar trebui sa devina un "medicament".

• Toxicitatea si reproducerea modificari ale activitatii sexuale, fertilitate si descendenti in cazul in care produsul este luat in timpul sarcinii.

• Efectul asupra urmasilor - termenii de teratogen, embriotoxic si fetotoxic sunt folositi pentru a caracteriza toxicitatea unui compus.

• Riscul cancerigen si risul mutagen (riscul mutagen al unui medicament consta in posibilitatea acestuia de a deteriorara genomul)

In mod traditional, folosirea datelor de la animale pentru a stabili doza initiala a unui medicament sau intervalul dintre doze pentru utilizarea studiile clinice pe oameni a fost in principal, empirica. Datorita esecului din studiile clinice din cauza dozarii suboptimale si costului in crestere legat de dezvoltarea de medicamente, companiile utilizeaza modelarea farmacocinetica / farmacodinamica (FC / FD). Farmacocinetica (PK) presupune determinarea absorbtiei, distributiei, metabolismului si proprietatile de eliminare ale unui medicament. Farmacodinamica (PD) se refera la studiul efectelor biologice ale unui medicament in organism, inclusiv relatia dintre concentratia medicamentului si efectele sale. PD implica intrinsec mecanismele de actiune ale medicamentelor precum si interactiunea dintre medicamente cu alte molecule din organism. Combinatia PK si PD ajuta la explicarea relatiei dintre doza de medicament si raspunsul provenit de la pacienti. Drepturile animalelor. Cum putem vorbi despre drepturile soarecilor de laborator? Asa-numitul "trei R" ( in engleza replacement, reduction and refinement ) aplicat animalelor folosite in cercetare - inlocuirea, reducerea si perfectionarea - a fost propus pentru prima data de William Russell, un zoolog, si microbiologul Burch Rex. care au sustinut ca cei implicati in utilizarea animalelor de laborator au datoria morala de a cauta inlocuitori pentru experimentele pe animale ori de cate ori este posibil, de a pastra numarul de animale utilizate la un nivel minim si de a perfectiona procedurile pentru a reduce disconfortul si stresul provocate animalelor. In dreptul european, experimentele pe animale sunt clasificate in functie de obiectivele lor. In dreptul german acestea sunt clasificate, de exemplu, ca interventii si tratamente in scopuri experimentale, pentru continuarea educatiei si formarii profesionale sau pentru producerea, prepararea, depozitarea sau multiplicarea substantelor, produselor sau organismelor si sunt reglementate cu strictete. Pentru aparatorii drepturilor animalelor, termenul de "experiment animal" include orice interventie si orice tratament, care este asociat cu durere, frica si / sau suferinta la animalele respective. In consecinta, ei cer eliminarea imediata a tuturor experimentelor pe animale. In 2001, extremisti britanici, aparatori ai drepturilor animalelor, au invadat universitati japoneze si au furat resursele de laborator; o persoana a fost arestata si condamnata la inchisoare pentru trei ani. In Japonia, Legea privind drepturile animalelor a fost revizuita in 2005, subliniind importanta celor 3R in activitatile stiintifice cu animalele. Din punctul de vedere al celor care permit experimentele pe animale, scopul experimentului este mai important decat animalul si responsabilitatea etica fata de om este mai mare decat cea pentru animale. Si atunci intrebrea esentiala intr-o cercetare este: "Pot ajunge la scopul meu in timp ce cauzez suferinta animalelor, folosind mai putine animale sau deloc?"