Descriere: 

Hormonul anti-Mullerian (AMH) este o glicoproteina homodimerica cu o greutate moleculara de 140 kDa produsa de celulele Sertoli ale testiculului fetal si de catre granuloasa ovariana la femei. Denumit si factorul inhibitor Mullerian, face parte din familia TGF (transformig growth factor ) si este responsabil de regresia ductelor Mulleriene la fetii de sex masculin, pasul initial in organogeneza tractului genital masculin. In contrast cu ceilalti membrii ai familiei TGF, care au o expresie larg raspandita si functii biologice dependente de contextul tisular in care sunt exprimate, AMH se regaseste doar la nivelul gonadelor si exercita efecte inhibitorii asupra dezvoltarii si functionarii organelor de reproducere. Cel mai precoce efect este acela de a induce regresia ductelor Mulleriene, fenomen promotor al diferentierii fetale a organelor reproducatoare feminin si masculin. In absenta AMH, ductele Mulleriene ale ambelor sexe ar evolua spre uter, trompele lui Fallopio si portiunea superioara a vaginului (1) La baieti, concentratia de AMH este crescuta pana la pubertate dupa care scade treptat spre concentratiile reziduale post-puberale. Aceasta scadere a AMH pe parcursul pubertatii este corelata cu stadiul de dezvoltare, cea mai accentuata scadere avand loc intre stadiul II si stadiul III Tanner, si este direct proprotionala cu cresterea testosteronului intratesticular, eveniment ce precede cresterea testosteronului plasmatic (7) La nivelul ovarelor, odata cu pubertatea, AMH este produs exclusiv de stratul granulos al foliculilor preantrali (primari si secundari) si antrali mici. Producerea AMH incepe odata cu tranzitia foliculilor primordiali spre stadiul de foliculi primari, si continua pana se atinge stadiul antral, respectiv foliculi cu un diametru de 2 – 6 mm. Odata cu diminuarea numarului de foliculi antrali mici, concordant cu varsta, productia de AMH scade, devenind aproape nedetectabil la momentul si dupa instalarea menopauzei. Nivelul seric al AMH se coreleaza strans cu numaratoarea de foliculi antrali (AFC) prin ultrasonografie transvaginala. Spre deosebire de ceilalti markeri biochimici utilizati in aprecierea rezervei ovariene (inhibina B, FSH), hormonul anti-muilerian poate fi dozat in oricare perioada a ciclului menstrual si nu prezinta variatii semnificative inter-cicluri (2) Spre deosebire de aceasta afirmatie, exista studii (1) care au pus in evidenta variatii usoare ale valorii AMH pe parcursul ciclului menstrual, cu un varf in faza foliculara tarzie. Aceste observatii se bazeaza si pe faptul ca a fost identificata o portiune estrogen-dependenta la nivelul secventei promotor a genei AMH; cum concentratia de estrogen este mult crescuta pe perioada sarcinii, estrogenii ar putea inhiba expresia genei AMH in sarcina. Astfel de studii indica faptul ca AMH nu poate fi acceptat ca un parametru ce ramane nemodificat, indiferent de circumstantele hormonale ale femeii, cum ar fi sarcina; o sarcina la termen poate duce la supresie ovariana, fapt sugerat de scaderea semnificativa a nivelului de AMH pe perioada sarcinii si, respectiv, cresterea rapida a acestuia post-partum (1,2,3) Modul in care actioneaza AMH in reglarea rezervei ovariene necesita inca studii amanuntite. Un mecanism de actiune ar fi acela de inhibare a initierii cresterii foliculare (proces cunoscut ca activare foliculara sau recrutare foliculara), AMH actionand ca un factor inhibitor la nivelul ovarelor in perioada timpurie a foliculogenezei. Efectul inhibitor al AMH asupra recrutarii foliculului primordial este sustinut si de observatia ca, absenta sau reducerea nivelului de AMH duce la o epuizare precoce a stocului de foliculi primordiali. AMH insa, nu este singurul reglator al recrutarii initiale; alaturi de efectul inhibitor al AMH, initierea cresterii foliculare este influentata pozitiv de factori ai celulelor stem, GDF9 (growth/differentiation factor 9, ovarian), bFGF (basic fibroblastic growth factor) si NGF (nerve growth factor). Pe langa rolul jucat de AMH in recrutarea foliculara, acesta mai exercita un rol de reglare fina a sensibilitatii foliculilor in crestere la actiunea FSH. Aceasta modulare a raspunsului folicular la stimulul FSH este esentiala in procesul de recrutare ciclica in cadrul caruia, un grup de foliculi este selectat din pool-ul foliculilor preantrali si antrali mici pentru a-si continua cresterea spre stadiul preovulator (studii pe soareci si sobolani). Aceasta selectie se face in perioada celui de al doilea varf de secretie a FSH, perioada importanta pentru numarul de folicului care va fi astfel recrutat. Se presupune ca, dependent de stadiul de dezvoltare, fiecare folicul prezinta o valoare prag proprie a concentratiei de FSH, valoare ce trebuie sa fie depasita pentru a asigura dezvoltarea ulterioara spre stadiul preovulator. AMH se pare ca este unul din factorii implicati in reglarea acestui fenomen (4) Gnoth et al. (citat de 3) demonstreaza ca nivelul AMH anterior stimularii ovariene se coreleaza cu numarul de ovocite recoltate ceea ce duce la acceptarea faptului ca nivele scazute de AMH sunt predictive pentru un raspuns ovarian prost in timp ce rata sarcinilor nu prezinta nici o corelare semnificativa cu nivelul AMH. Experienta clinica exprimata in studii arata faptul ca unele femei ce prezinta concentratii foarte scazute, chiar nedetectabile de AMH, pot ramane insarcinate in mod natural si duce la termen sarcina (3) Actualele dovezi nu sugereaza ca nivelul seric al AMH poate fi utilizat in prognosticul de sarcina. Cu toate acestea, dozarea hormonului anti-mullerian din fluidul folicular a demonstrat ca ovocitele obtinute din foliculuii cu concentratii mari de AMH au potential fertil crescut fata de cele obtinute din foliculi cu concentratii mici. Se considera ca valori cuprinse intre 0.5 – 1.26 ng/ml pot prognoza instalarea menopauzei in urmatorii 3 – 5 ani.. Aceste date au dus la utilizarea dozarii AMH ca test screening pentru femeile ce doresc amanarea unei sarcini (2) In afara rolului in estimarea rezervei ovariene, AMH este util si in patologia ovariana, respectiv in sindromul ovarelor polichistice, sindrom caracterizat printr-o marire a pool-ului foliculilor antrali. Sindromul ovarelor polichistice este unul din cele mai comune afectiuni endocrine ale femeii la varsta reproducerii. Desi mecanismele care stau la baza acestui sindrom nu sunt inca pe deplin cunoscute, exista un numitor comun reprezentat de perturbarea selectiei foliculului dominant rezultand in anovulatie. Mecanismul afectat duce la acumularea de foliculi antrali mici, fapt ce duce la cresterea semnificativa a productiei de AMH (5) La fetite, in pre-pubertate, dozarea AMH are rol in diferentierea cauzelor gonadice de cele non-gonadice in situatiile de virilizare moderata (7) De asemenea, concentratii crescute de AMH se intalnesc la unele paciente cu tumori ale celulelor granuloase ovariene. Dozarea AMH impreuna cu inhibina A, inhibina B, estradiolul si CA 125, sunt teste utile in diagnosticul si monitorizarea acestor situatii. La baietii cu criptorhidie, o valoare masurabila a AMH confirma diagnosticul, in timp ce valori nedetectabile sunt sugestive pentru anorhidie sau insuficienta functionala in cazul unor gonade anormal localizate (6)

Recomandari: 

Dozarea hormonului anti-mullerian este utilizata pentru (6): • Evaluarea statusului de menopauza, inclusiv insuficienta ovariana prematura • Evaluarea statusului ovarian: dezvoltarea foliculara, rezerva ovariana, raspunsul ovarian, ca parte a evaluarii infertilitatii pentru tehnicile de reproducere asistata • Evaluarea functiei ovariene la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice • Evaluarea copiilor cu ambiguitate genitala sau intersexualitate • Evaluarea functiei testiculare la copii • Diagnosticul si monitorizarea pacientelor cu tumori ovariene secretante de AMH

Interpretare valori mici: 

Valori foarte scazute ale AMH, de regula sub limita de detectie a testului (0.02 ng/ml) se intalnesc la femei in menopauza fiziologica sau in menopauza postchirurgicala sau post chimio sau radioterapie (6) Valori ale AMH in intervalul de valori de perimenopauza – menopauza (0 – 0.6 ng/ml) indica o rezerva ovariana minima sau absenta (6) Concentratii nedetectabile ale AMH se intalnesc la fetite prepuberale cu semne de virilizare cu 46.XX (7) La copii cu intersexualitate, valori nedetectabile ale AMH sunt sugestive pentru absenta tesutului testicular(6)

Interpretare valori mari: 

Valori ale AMH care depasesc 3 ng/ml se intalnesc in situatii de hiperstimulare (6) Valori ale AMH de 2 – 5 ori mai mari decat valoarea corespunzatoare varstei se intalnesc la femei cu sindromul ovarelor polichistice; valori crescute sunt predictibile pentru cicluri anovulatorii (6) La copii cu intersexualitate, o concentratie a AMH peste intervalul de normalitate al femeii adulte este predictiv pentru prezenta de tesut testicular (6) La copii, o concentratie de AMH peste valoarea medie a femeii adulte este sugestiva pentru: tulburari ale secretiei de testosteron, rezistenta la androgeni, disgenezie testiculara, testicule feminizante. Valori extrem de crescute se intalnesc la fetite cu tumori virilizante Sertoli – Leydig (7)

Interferente analitice: 

Dozarea AMH nu poate fi utilizat pentru screening-ul tumorilor ovariene Desi nu s-a dovedit existenta de reactii incrucisate cu molecule asemanatoare imunologic (factori de crestere, inhibina A si B, IGF-1, TSH, FSH, LH), poate exista posibilitatea unei cross-reactivitati cu molecule de citokine cu posibile rezultate fals crescute. Ca si alte teste imunologice, AMH poate da rezultate fals scazute la concentratii foarte crescute ale analitului (hook effect), in prezenta autoanticorpilor anti AMH sau au anticorpilor heterofili in serul de analizat. Interpretarea singulara a rezultatului dozarii concentratiei de AMH nu este suficienta in scop diagnostic sau prognostic; rezultatul se interpreteaza in context cu alte investigatii clinice, cum ar fi: ultrasonografia ovariana (cu numaratoarea foliculilor antrali), ecografie abdominala sau testiculara si dozarea steroizilor sexuali (estradilol, testosteron, progesteron), a FSH, inhibinei B (evaluarea fertilitatii) sau A si B (evaluare tumorala) (6).