Mastocitoza

Mastocitozele sunt un grup de boli care au ca etiologie posibila un raspuns exagerat (excesiv) al organismului la un stimul anormal, fara a se putea recunoaste pana in prezent factori etiologici bine definiti.

Sunt considerate in prezent boli clonale, adica boli avand ca si cauza aparitia unei mutatii la nivelul unei gene, si anume mutatii in gena c-kit, cea mai frecventa mutatie fiind D816V. Desi au fost decelate mutatii activatoare ale acestei gene in marea majoritate a tipurilor de mastocitoze, nu se cunoaste inca mecanismul prin care aceste mutatii activatoare declanseaza manifestarile clinice si nici nu explica regresia spontana a cazurilor de mastocitoza pediatrica. Se pare ca se produce o acumulare locala in tesuturi (de exemplu in piele) de concentratii mari de factori solubili de crestere ai mastocitelor care favorizeaza proliferarea mastocitelor, a melanocitelor si productia de pigment melanic, fapt ce ar explica pe de-o parte eliberarea de Interleukina (IL)- 31 responsabila de prurit (prin eliberarea de histamina din mastocite), si pe de alta parte ar explica hiperpigmentatia asociata leziunilor cutanate mastocitare.

Eliberarea din mastocite de diversi mediatori chimici cum ar fi histamina, prostaglandinele, heparina, proteaze neutre, hidroxilaze, este responsabila de simptomele si semnele clinice, care pot cuprinde: eritem brusc instalat (inrosire brusca a pielii), cefalee, simptome neuropsihice (dezorganizare cognitiva, anxietate, depresie), ameteli, palpitatii, tahicardie, sincopa, hipotensiune, scaderea apetitului, greturi, varsaturi, dureri abdominale, diaree.

Afectarea sistemului osos, hematopoietic, cardiopulmonar si a sistemului nervos central poate fi datorata fie direct prin infiltrarea cu mastocite, fie indirect prin eliberarea de substante (mediatori) din mastocite.

Fiind o afectiune cronica, mastocitoza sistemica are evolutie de multe ori imprevizibila dependenta de factorii de prognostic nefavorabil clinici si biologici in baza carora se calculeaza diverse scoruri de prognostic ce permit aprecierea supravietuirii fara semne de progresie a bolii sau supravietuirea generala. Aceste scoruri de prognostic faciliteaza totodata si luarea unei decizii terapeutice specifice unei grupe de risc.

Variabilele clinice de prognostic nefavorabil sunt: Subclasificarea WHO a mastocitozei sistemice, vasta inaintata, istoric de scadere ingreutate, trombocitopenia, hypoalbuminemia, excesul de blasti in maduva peste 5%, eozinofilia, splenomegalia, cresterea fosfatazei alkaline.

Variabilele citogenetice si de biologie moleculara nefavorabila sunt: cariotip cu monosomie 7 sau cariotip complex, prezenta mutatiei KIT D816V in mai multe linii celulare altele decat in mastocit, numarul de mutatii non KIT D816V, anumite asocieri de profiluri mutationale.

Complicatiile mastocitozei sistemice sunt dependente de subtipul de mastocitoza (fiind mai frevcvente in mastocitoza sistemica agresiva sau in forma asociata cu o neoplazie maligna hematologica) precum si in functie de organul afectat (osteoporoza, fracturi pe os patologic, insuficienta hepatica, hemoragii, infectii, transformare in leucemie cu mastocite) acuta sau cronica, evolutie nefavorabila a hemopatiei maligne asociate, etc.

Pentru toate tipurile de mastocitoza este necesar un tratament care sa previna activarea mastocitara si eliberarea de mediatori chimici responsabili de aparitia sindromului acut de activare mastocitara.

Se recomanda administrarea de medicamente antihistaminice de tip H1 care nu produc sedare ca: Cetirizine (Zyrtec), Levocetyrizine (Xyzal), Loratadine (Claritine), Fexofenadine (Allegra), la care se pot asocia antihistaminice de tip H2 cum sunt: Cimetidine, Famotidine, Nizatidine.

Leziunile cutanate de tip rash, eritem, papule, placarde pot beneficia de administrare locala de cromoglicat disodic (cromolyn sodiu - crema sau unguent 1-4%).

In cazul formelor severe ale sindromului de activare mastocitara, la tratamentul cronic cu antihistaminice non sedative de tip H1 si la antihistaminicele de tip H2 se recomanda administrarea de antihistaminice H1 cu efect sedative (clorfeniramina, cyproheptadine, hidroxizina, ketotifen), iar pentru cazurile refractare se asociaza antileukotriene (Montelukast, Zafirlukast).

Formele difuze amenintatoare de viata ale sindromului de degranulare mastocitara (pre-sincopa, tahicardie, hipotensiune arteriala, criza astmatica sau edem laringian si insuficienta respiratorie severa) sau cele cu leziuni cutanate severe (bule, vezicule) - necesita spitalizare si asocierea la medicatia de mai sus, de corticoizi in administrare orala sau intravenoasa si de anticorpi monoclonali anti IgE cum este Omalizumab (Xolair).

Pentru tratamentul acut al starilor anafilactice (hipotensiune, edem laringian, colaps vasomotor, desaturare a oxgenului din sange, convulsii) se asociaza la antihistaminice pe cale intravenoasa, a epinefrinei (Epipen) intramuscular, care se poate repeta de 3 ori la 5 minute interval, daca nu se constata ameliorare si apoi epinefrina intravenos dupa trei doze de epinefrina intramuscular, asociind oxigenoterapie, corticosteroizi iv 1 mg /kgc, solutii electrolitice in perfuzie iv.

Tratamentul cronic al mastocitozei sistemice depinde de incadrarea in cele cinci forme evolutive de mastocitoza (indolenta, smoldering, asociata unei neoplazii hematologice sau mastocitoza severa agresiva) si presupune metode diferite – mergand de la simpla monitorizare si administrare de medicatie profilactica anti histaminica, la admnistrare de agenti antiosteoporoza precum bifosfonatii (acid zoledronic, alendronate, pamidronate), denosumab (Prolia/Xgeva) si pana la terapia citoreductiva cu inhibitori tirozinkinazici (anti- FLT3, cKIT) cum sunt:

• Midostaurin (Rydapt) pentru cazurile de mastocitoza sistemica agresiva, mastocitoza asociata unei neoplazii hematologice sau in cazurile de leucemie cu mastocite sau Imatinib (pentru cazurile cu mutatie negativa pentru KITD618V).
• Avapritinib (Ayvakit ) inhibitor selectiv pentru mutatia KIT D618V recomandat pentru tratamentul pacientilor cu mastocitoza sistemica agresiva, mastocitoza asociata unei hemopatii neoplazice sau cu leucemie cu mastocite ( aprobat in SUA), inca neaprobat in UE pentru acesta indicatie.

Alte alternative la cele doua medicamente anti-tirozinkinazice mentionate mai sus sunt:

• Cladribina: agent citostatic utilizat mai ales in situatiile de mastocitoza sistemica in care este necesara o reducere rapida a masei tumorale.
• Interferon alfa 2b si Peginterferon alfa 2b: desi pot avea un efect pozitiv in reducerea metabolitilor serici si urinari generati de activarea mastocitara si pot duce la disparitia manifestrilor cutanate, la reducerea osteoporozei si a semnelor C (afectarea maduvei si scaderea hemoglobinei, leucocitelor si trombocitelor, hepatomegalie, splenomegalie, leziuni osoase, sindrom de malabsorbtie) efectul lor se instaleaza mai lent ceea ce ii recomanda mai ales pentru formele de mastocitoza lent progresiva. In plus, acestia au fost scosi din ghiduri din cauza intreruperii productiei lor.

Pacientii tineri cu stare generala buna avand mastocitoza sistemica agresiva pot beneficia de polichimioterapie continand Fludarabina sau Cladribina si adesea asociind Citozinarabinozida in scheme terapeutice similare cu cele aplicate in leucemiile acute mieloide refractare si in cazul unui raspuns masurabil, se poate opta pentru indicatie de transplant autolog de celule stem hematopoietice.