Mastocitoza

Mastocitoza reprezinta un grup polimorf de afectiuni produse de proliferarea clonala (de un singur tip) si anormala de celule denumite mastocite care se acumuleaza in piele si/sau in diverse alte organe extracutanate.

Corespondentul normal, si anume mastocitul, este o celula care se gaseste in tesutului conjunctiv si contine granule bogate in histamina si heparina. Mastocitele sunt un tip de celule apartinand granulocitelor, provenind din celulele stem mieloide. Rolul lor cunoscut este legat de inteventia in reactiile alergice si anafilactice, insa ele participa deasemenea in vindecarea plagilor, in protectia impotriva agentilor patogeni, in toleranta imuna, in proliferarea vasculara (angiogeneza).

Mastocitele sunt similare ca aspect si functie cu celulele bazofile din sange; initial se credea ca mastocitele sunt granulocite bazofile migrate in tesuturi, insa s-a stabilit in prezent faptul ca aceste doua celule se dezvolta din linii celulare hematopoietice diferite.

Care sunt tipurile de mastocitoza:

Clasificarea din 2017 a OMS (Organizatia Mondiala a Sanatatii) recunoaste trei subtipuri de mastocitoza, diferentiate dupa localizare, distributia leziunilor si manifestarile clinice, si anume:

  • Mastocitoza cutanata: afectiune localizata la nivelul pielii si diagnosticata cel mai frecvent la copii.
  • Mastocitoza sistemica: caracterizata prin infiltrarea cu mastocite a unuia sau mai multor organe, altele decat pielea (cu sau fara interesarea pielii). Este cea mai frecventa forma la adulti.
  • Sarcomul mastocitar definit ca o proliferare tumorala maligna de mastocite localizata in diverse organe, foarte rar intalnit la om.

Cat de frecventa este mastocitoza:

In general mastocitoza este considerate o boala rara. Nu exista pana in prezent date solide colectate privind incidenta si prevalenta mastocitozei cutanate si a mastocitozei sistemice nici in Europa, nici in SUA. Totusi, numarul de cazuri raportate in ultimele decenii a crescut datorita imbunatatirii metodelor si algoritmilor de diagnostic si a recunoasterii mai bune a manifestarilor bolii de catre medici.

Mastocitoza este diagnosticata la doua grupe distincte de varsta:

  • prima perioada a copilariei: majoritatea cazurilor, dar nu toate, fiind de mastocitoza cutanata si la care leziunile cutanate dispar de obicei la pubertate.
  • perioada adulta: in care majoritatea covarsitoare a cazurilor sunt de mastocitoza sistemica, boala fiind persistenta si fara remisiuni spontane.

Mastocitozele sunt un grup de boli care au ca etiologie posibila un raspuns exagerat (excesiv) al organismului la un stimul anormal, fara a se putea recunoaste pana in prezent factori etiologici bine definiti.

Sunt considerate in prezent boli clonale, adica boli avand ca si cauza aparitia unei mutatii la nivelul unei gene, si anume mutatii in gena c-kit, cea mai frecventa mutatie fiind D816V. Desi au fost decelate mutatii activatoare ale acestei gene in marea majoritate a tipurilor de mastocitoze, nu se cunoaste inca mecanismul prin care aceste mutatii activatoare declanseaza manifestarile clinice si nici nu explica regresia spontana a cazurilor de mastocitoza pediatrica. Se pare ca se produce o acumulare locala in tesuturi (de exemplu in piele) de concentratii mari de factori solubili de crestere ai mastocitelor care favorizeaza proliferarea mastocitelor, a melanocitelor si productia de pigment melanic, fapt ce ar explica pe de-o parte eliberarea de Interleukina (IL)- 31 responsabila de prurit (prin eliberarea de histamina din mastocite), si pe de alta parte ar explica hiperpigmentatia asociata leziunilor cutanate mastocitare.

Eliberarea din mastocite de diversi mediatori chimici cum ar fi histamina, prostaglandinele, heparina, proteaze neutre, hidroxilaze, este responsabila de simptomele si semnele clinice, care pot cuprinde: eritem brusc instalat (inrosire brusca a pielii), cefalee, simptome neuropsihice (dezorganizare cognitiva, anxietate, depresie), ameteli, palpitatii, tahicardie, sincopa, hipotensiune, scaderea apetitului, greturi, varsaturi, dureri abdominale, diaree.

Afectarea sistemului osos, hematopoietic, cardiopulmonar si a sistemului nervos central poate fi datorata fie direct prin infiltrarea cu mastocite, fie indirect prin eliberarea de substante (mediatori) din mastocite.

Manifestarile clinice depind de forma clinica, dar sunt prezente manifestari comune cum ar fi leziunile cutanate, marea majoritate a pacientilor avand leziuni cutanate pruriginoase, iar unii pacienti, in special cei cu leziuni cutanate extinse, pot dezvolta simptome sistemice acute, exacerbate de anumite activitati sau de ingestia unor medicamente sau alimente. Simptomele sistemice includ inrosirea pielii, cefalee, dispnee (lipsa de aer), wheezing (expir prelungit, suierator), rinoree, greturi, varsaturi, diaree si stari sincopale (datorate hipotensiunii). Simptomele sistemice pot apare spontan sau ca raspuns la factori declansatori ai activarii mastocitare cum ar fi: expunerea la soare, caldura, frigul sau schimbarile bruste de temperatura, stresul fizic sau emotional, consumul de alcool, unele alimente, intepaturi de insecte, veninuri, contactul cu meduze, infectii, medicamente opiacee, antiinflamatoare non steroidiene, antibiotice precum vancomicina, anestezice, substante de contrast, interventii chirurgicale, proceduri medicale invazive precum colonoscopia, endoscopia, bronhoscopia, etc.

 

Manifestarile sistemice cronice se datoreaza afectarilor diverselor organe si sisteme; afectarea scheletului se manifesta prin dureri osoase sau prin aparitia de fracturi aparent sponane sau traumatisme minore. Afectarea sistemului nervos poate produce manifestari neuropsihiatrice precum si manifestari nespecifice cum ar fi stare de oboseala si iritabilitate. Afectarea gastrointestinala se poate manifesta prin scadere in greutate, diaree, greata si varsaturi. Afectarea inimii si vaselor poate produce stari de sincopa sau dureri anginoase. Uneori reactiile anafilactice la intepatura de insecte (albina, viespe, paianjen) pot reprezenta prima manifestare a mastocitozei.

Mastocitoza cutanata este forma de mastocitoza ce apare indeosebi la copii, reprezentand 0,1- 0,8% dintre cazurile noi care se prezinta pentru un consult dermatologic, 47-57% din cazuri fiind mastocitoza cutanata maculopapulara, 17- 51% prezentand mastocitoame si doar 1-5% din cazuri mastocitoza cutanata difuza. Are predilectie pentru rasa alba; nu exista predilectie de sex; 75% din cazuri apar in timpul primei varste a copilariei si a copilariei mai avansate si de obicei se rezolva pana la pubertate.

Diagnosticul mastocitozei cutanate necesita prezenta semnelor clinice si anume: macule, papule, noduli sau placarde cutanate, vezicule sau bule (mai ales la copii), induratie difuza a pielii noduli izolati sau tumori, avand distributie simetrica diseminata cu tendinta de crutare a tegumentelor fetei, scalpului si palmelor, sau plantelor fie eritem generalizat brusc aparut (flushing) dupa frecarea pielii sau ingestia unui agent ce produce degranularea mastocitelor.

Deasemenea, dagnosticul mastocitozei cutanate presupune confirmarea histologica prin biopsia unei leziuni cutanate a infiltratiei cu mastocite a dermului, precum si absenta oricaror determinari sistemice de infiltrare cu mastocite atat la nivelul maduvei, cat si a altor organe extracutanate.

Mastocitoza sistemica este forma de boala care se caracterizeaza prin infiltrarea densa multifocala cu mastocite (agregate de >15 mastocite) detectata la biopsia de maduva osoasa si/sau a altor organe extracutanate cu sau fara afectarea concomitenta a pielii. Prezenta criteriului histologic este considerat a fi criteriul major de diagnostic, iar pentru confirmarea mastocitozei sistemice este necesara si prezenta a cel putin unui criteriu minor dintre urmatoarele: prezenta de mastocite atipice in biopsiile lezionale, prezenta mutatiei c- KIT D816V, expresia aberanta a receptorilor celulari mastocitari CD25 cu sau fara prezenta CD2 si nivele serice persistent crescute de triptaza ( >20 ng/ml). In absenta criteriului major, este necesar pentru diagnosticul de mastocitoza sistemica prezenta a cel putin trei criterii minore.

Au fost descrise si sunt recunoscute in clasificarea OMS a mastocitozei sistemice cinci subvariante diferite (bazate pe amploarea infiltratiei cu mastocite, afectarea organelor si gradul de suferinta a organelor infiltrate cu mastocite) si anume:

  • Mastocitoza sistemica indolenta.
  • Mastocitoza lent progresiva (smoldering).
  • Mastocitoza sistemica agresiva.
  • Mastocitoza sistemica asociata unui neoplasm de linie hematologica.
  • Leucemia cu mastocite.

Diferentierea acestor subtipuri se bazeaza pe evaluarea la momentul diagnosticului si in cursul evolutiei bolii, a prezentei semnelor si simptomelor legate de afectarea organelor tinta (maduva osoasa, schelet, ficat, inima, sistem nervos) si se impart in semne B si C, detalierea acestor semne fiind deasupra caracterului informativ al acestui material.

Diagnosticul mastocitozei sistemice

Diagnosticarea mastocitozei porneste de la prezenta semnelor si simptomelor clinice legate de eliberarea de mediatori mastocitari, asociate cu cresterea persistenta a valorilor triptazei serice (peste 20 ng/ml) sau de evidentierea prin biopsie a afectarii mastocitozei cutanate la pacientul adult. Etapa urmatoare in demersul diagnostic este efectuarea punctiei aspiratorii de maduva si a biopsiei de maduva osoasa. Evidentierea in maduva de infiltrate multifocale, dense, de mastocite (>15 mastocite per agregat celular). Investigatia este absolut necesara pentru ca un rezultat pozitiv reprezinta criteriul major de diagnostic.

Evaluarea prin examen imunohistochimic a markerilor celulari: triptaza, CD117, CD25, si CD2 permite confirmarea diagnosticului de mastocitoza sistemica si este in plus utila in cazul in care masa de mastocite din maduva (sau alte tesuturi biopsiate) este redusa.

Testarea moleculara a mutatiei c-KIT D816V in mastocitele detectate in biopsia medulara sau in alte tesuturi poate fi utila, ca si criteriu minor, alaturi de criteriul major. Mutatia este prezenta la majoritatea pacientilor mastocitoza sistemica ( >90%).

In plus, pentru incadrarea intr-unul din subtipurile de mastocitoza dintre cele cinci emnumerate mai sus, este necesara efectuarea de analize de laborator si investigatii imagistice (CT/RMN/ osteodensitometrie) care permit precizarea afectarii organelor tinta si prezentei semnelor B si C. In acest fel, este posibila adaptarea si nuantarea intensitatii tratamentului pentru fiecare subtip de mastocitoza sistemica.

Fiind o afectiune cronica, mastocitoza sistemica are evolutie de multe ori imprevizibila dependenta de factorii de prognostic nefavorabil clinici si biologici in baza carora se calculeaza diverse scoruri de prognostic ce permit aprecierea supravietuirii fara semne de progresie a bolii sau supravietuirea generala. Aceste scoruri de prognostic faciliteaza totodata si luarea unei decizii terapeutice specifice unei grupe de risc.

Variabilele clinice de prognostic nefavorabil sunt: Subclasificarea WHO a mastocitozei sistemice, vasta inaintata, istoric de scadere ingreutate, trombocitopenia, hypoalbuminemia, excesul de blasti in maduva peste 5%, eozinofilia, splenomegalia, cresterea fosfatazei alkaline.

Variabilele citogenetice si de biologie moleculara nefavorabila sunt: cariotip cu monosomie 7 sau cariotip complex, prezenta mutatiei KIT D816V in mai multe linii celulare altele decat in mastocit, numarul de mutatii non KIT D816V, anumite asocieri de profiluri mutationale.

Complicatiile mastocitozei sistemice sunt dependente de subtipul de mastocitoza (fiind mai frevcvente in mastocitoza sistemica agresiva sau in forma asociata cu o neoplazie maligna hematologica) precum si in functie de organul afectat (osteoporoza, fracturi pe os patologic, insuficienta hepatica, hemoragii, infectii, transformare in leucemie cu mastocite) acuta sau cronica, evolutie nefavorabila a hemopatiei maligne asociate, etc.

Pentru toate tipurile de mastocitoza este necesar un tratament care sa previna activarea mastocitara si eliberarea de mediatori chimici responsabili de aparitia sindromului acut de activare mastocitara.

Se recomanda administrarea de medicamente antihistaminice de tip H1 care nu produc sedare ca: Cetirizine (Zyrtec), Levocetyrizine (Xyzal), Loratadine (Claritine), Fexofenadine (Allegra), la care se pot asocia antihistaminice de tip H2 cum sunt: Cimetidine, Famotidine, Nizatidine.

Leziunile cutanate de tip rash, eritem, papule, placarde pot beneficia de administrare locala de cromoglicat disodic (cromolyn sodiu - crema sau unguent 1-4%).

In cazul formelor severe ale sindromului de activare mastocitara, la tratamentul cronic cu antihistaminice non sedative de tip H1 si la antihistaminicele de tip H2 se recomanda administrarea de antihistaminice H1 cu efect sedative (clorfeniramina, cyproheptadine, hidroxizina, ketotifen), iar pentru cazurile refractare se asociaza antileukotriene (Montelukast, Zafirlukast).

Formele difuze amenintatoare de viata ale sindromului de degranulare mastocitara (pre-sincopa, tahicardie, hipotensiune arteriala, criza astmatica sau edem laringian si insuficienta respiratorie severa) sau cele cu leziuni cutanate severe (bule, vezicule) - necesita spitalizare si asocierea la medicatia de mai sus, de corticoizi in administrare orala sau intravenoasa si de anticorpi monoclonali anti IgE cum este Omalizumab (Xolair).

Pentru tratamentul acut al starilor anafilactice (hipotensiune, edem laringian, colaps vasomotor, desaturare a oxgenului din sange, convulsii) se asociaza la antihistaminice pe cale intravenoasa, a epinefrinei (Epipen) intramuscular, care se poate repeta de 3 ori la 5 minute interval, daca nu se constata ameliorare si apoi epinefrina intravenos dupa trei doze de epinefrina intramuscular, asociind oxigenoterapie, corticosteroizi iv 1 mg /kgc, solutii electrolitice in perfuzie iv.

Tratamentul cronic al mastocitozei sistemice depinde de incadrarea in cele cinci forme evolutive de mastocitoza (indolenta, smoldering, asociata unei neoplazii hematologice sau mastocitoza severa agresiva) si presupune metode diferite – mergand de la simpla monitorizare si administrare de medicatie profilactica anti histaminica, la admnistrare de agenti antiosteoporoza precum bifosfonatii (acid zoledronic, alendronate, pamidronate), denosumab (Prolia/Xgeva) si pana la terapia citoreductiva cu inhibitori tirozinkinazici (anti- FLT3, cKIT) cum sunt:

  • Midostaurin (Rydapt) pentru cazurile de mastocitoza sistemica agresiva, mastocitoza asociata unei neoplazii hematologice sau in cazurile de leucemie cu mastocite sau Imatinib (pentru cazurile cu mutatie negativa pentru KITD618V).
  • Avapritinib (Ayvakit ) inhibitor selectiv pentru mutatia KIT D618V recomandat pentru tratamentul pacientilor cu mastocitoza sistemica agresiva, mastocitoza asociata unei hemopatii neoplazice sau cu leucemie cu mastocite ( aprobat in SUA), inca neaprobat in UE pentru acesta indicatie.

Alte alternative la cele doua medicamente anti-tirozinkinazice mentionate mai sus sunt:

  • Cladribina: agent citostatic utilizat mai ales in situatiile de mastocitoza sistemica in care este necesara o reducere rapida a masei tumorale.
  • Interferon alfa 2b si Peginterferon alfa 2b: desi pot avea un efect pozitiv in reducerea metabolitilor serici si urinari generati de activarea mastocitara si pot duce la disparitia manifestrilor cutanate, la reducerea osteoporozei si a semnelor C (afectarea maduvei si scaderea hemoglobinei, leucocitelor si trombocitelor, hepatomegalie, splenomegalie, leziuni osoase, sindrom de malabsorbtie) efectul lor se instaleaza mai lent ceea ce ii recomanda mai ales pentru formele de mastocitoza lent progresiva. In plus, acestia au fost scosi din ghiduri din cauza intreruperii productiei lor.

Pacientii tineri cu stare generala buna avand mastocitoza sistemica agresiva pot beneficia de polichimioterapie continand Fludarabina sau Cladribina si adesea asociind Citozinarabinozida in scheme terapeutice similare cu cele aplicate in leucemiile acute mieloide refractare si in cazul unui raspuns masurabil, se poate opta pentru indicatie de transplant autolog de celule stem hematopoietice.

Bibliografie
  1. https//www.nccn.org NCCN guidelines version 3.2021 Systemic mastocytosis
  2. https://doi.org/10.1182/asheducation-2015.1.98
  3. Am J Hematol. 2019 Mar; 94(3):363-377.doi:10.1002/ajh.25371. Epub 2019 Jan2.
  4. Reiter A &col. New developments in diagnosis, prognostication, and treatment of advanced systemic mastocytosis; Blood (2020) 135(16):1365-1376
    https://doi.org/10.1182/blood.2019000932

Medici specialiști - Hematologie, Pediatrie, Dermatoestetica și Oncologie

SM
Smarandoiu Mihaela
Medic Specialist
SM
Smarandoiu Mihaela
Medic Specialist

Pediatrie și Camera de garda

Preda Brindusa-Catrinel
Medic Specialist
Preda Brindusa-Catrinel
Medic Specialist

Pediatrie

Sicoe Simona Emilia
Sicoe Simona Emilia
Medic Primar
Sicoe Simona Emilia
Sicoe Simona Emilia
Medic Primar

Pediatrie

Tritean Ruxandra
Tritean Ruxandra
Medic Specialist
Tritean Ruxandra
Tritean Ruxandra
Medic Specialist

Camera de garda și Pediatrie

BCE
Banita Catalina Elena
Medic Specialist
BCE
Banita Catalina Elena
Medic Specialist

Camera de garda și Pediatrie

Chirita Nicoleta
Chirita Nicoleta
Medic Specialist
Chirita Nicoleta
Chirita Nicoleta
Medic Specialist

Pediatrie

BA
BENEA ALA
Medic Specialist
BA
BENEA ALA
Medic Specialist

Pediatrie

D(MR
Dumitru (Cutov) Mihaela Ramona
Medic Specialist
D(MR
Dumitru (Cutov) Mihaela Ramona
Medic Specialist

Camera de garda și Pediatrie

Solicită o programare

Aici puteți să solicitați o programare pentru serviciile noastre de oriunde vă aflați, fără telefon și fără vizită în clinică.

Analizele cu bilet de trimitere în decontare cu Casa de Asigurări de Sănătate se recoltează doar în baza unei programări prealabile.

Pentru stabilirea unei programări necesare pentru efectuarea analizelor medicale, vă rugăm să apelați numărul de Call Center (021) 9646 . Pentru interpretare rezultate analize medicale, vă recomandăm să solicitați o programare la unul dintre medicii noștri.

Glosar analize

Pentru programarea la testul PCR SARS-COV-2 vă rugăm să accesați acest link.


Pasul 1

Detaliile Pacientului



Pasul 2

Detaliile Programării


©2022 Acest site este proprietatea Medlife S.A. Toate drepturile rezervate.