BLOGUL MEDICILOR

14 Mai 2021

Implicatii clinice ale defectelor genei p53

scris de

Dr. Costin Nuta-Medic specialist pediatrie, Doctor in Medicina

Medlife- defecte gena p53

Introducere

Gena p53 se gaseste pe cromozomul 17p13.1 si codifica proteina tumorala p53 (PT53). Aceasta este o oncoproteina care joaca un rol major in soarta celulelor care contin ADN alterat. Rolurile lui PT53 sunt acelea de a permite repararea ADN-ului afectat prin intarzierea ciclului celular, sau de initiere a mortii celulare programate (apoptoza).

S-au identificat peste 300 de defecte ale genei p53, ceea ce conduce la lipsa proteinei p53 normal activate permitand astfel celulelor care contin ADN alterat sa prolifereze necontrolat, favorizand aparitia neoplaziilor. Aceste cancere apar inca din copilarie si sunt grupate in sindromul Li-Fraumeni. Sindromul este caracterizat prin transmitere autozomal dominanta si reuneste o multitudine de neoplazii, cum ar fi sarcomul, cancerul de san, leucemia si cancerul de suprarenala, fiind cunoscut si ca sindromul SBLA (Sarcoma, Breast, Leukemia and Adrenal Gland cancer syndrome).

 

Manifestari clinice

Copiii cu modificari ale genei p53 pot dezvolta cel mai frecvent osteosarcoame, carcinom de suprarenala, tumori ale sistemului nervos central (carcinom de plex coroid, meduloblastom si tumori gliale) si sarcoame de tesuturi moi. La adulti au fost intalnite neoplazii de san (toate la sexul feminin), sarcoame ale tesuturilor moi (rabdomiosarcom), leucemii, tumori cerebrale, carcinom de suprarenala, si mai putin carcinom colorectal, melanom, cancer gastric, tumora Wilms si limfom.

Alterarea genei p53 creste riscul de neoplazie secundara (57% in 30 de ani de la primul cancer1), fiind citate cazuri in care pacientii afectati au dezvoltat 3 sau chiar 4 cancere succesive distincte.

Exista o legatura stransa intre sindromul Li-Fraumeni si cancerele induse de radiatii2.

Riscul de a dezvolta neoplazii la sexul feminin este de 100% pe parcursul vietii si de 90% la varsta de 60 de ani. La sexul masculin riscul este mai mic, fiind de 73% pe parcursul intregii vieti.

Tipuri de cancere

Sarcomul reprezintă 25% din cazurile de cancere din sindromul Li-Fraumeni. Pot apărea toate tipurile de neoplazii ale tesuturilor moi la familiile cu sindrom Li-Fraumeni, cu excepția sarcomului Ewing. Vârsta medie de aparitie este de circa 15 ani. Rabdomiosarcomul apare cel mai frecvent la varste sub 5 ani.

Cancerul de san este frecvent la sexul feminin cu mutatii la nivelul p53, în special în perioada premenopazica, vârsta medie de aparitie fiind de 33 de ani. Tratamentul de electie este mastectomia, și nu radioterapia, având în vedere riscul de aparitie a noi tumori induse de radiații. Riscul de aparitie a cancerului de san contralateral la femeile cu mutatii p53 este de 4-7% pe an3, dublu fata de purtatorii de BRCA.

Tumorile cerebrale, cum ar fi glioamele, astrocitoamele, meduloblastoamele, carcinoamele de plex coroid au fost descrise des la pacienții cu sindrom Li-Fraumeni, copii sau adulti.

Carcinoamele de suprarenala sunt strâns legate de mutatiile innascute ale genei p53, atat la copii, cat și la adulti.

 

Criterii de diagnostic

Diagnosticul definitiv al sindromului Li-Fraumeni este reprezentat de obiectivarea mutatiilor la nivelul genei p53 (deletii, duplicatii etc). Au fost descrise mai multe criterii de diagnostic:

Criteriile clasice de sindrom Li-Fraumeni (toate):

Criteriile Birch (toate)

  • o persoana cu oricare cancer pediatric, sarcom, tumora cerebrala sau tumora de suprarenala diagnosticata inainte de varsta de 45 de ani si
  • o ruda de gradul I sau II diagnosticata la orice varsta cu un cancer specific sindromului Li-Fraumeni ca, sarcomul, cancerul de san, cancerul cerebral, tumori de suprarenala, sau leucemia si
  • o ruda de gradul I sau II diagnosticat cu orice cancer inainte de varsta de 60 de ani.

Criteriile Chompret (unul din urmatoarele):

  • un proband cu:
    • o tumora apartinand sindromului Li-Fraumeni (sarcom de țesuturi moi, osteosarcom, cancer de san premenopazic, tumori cerebrale, carcinom de suprarenala, leucemie sau cancer bronhoalveolar) înainte de vârsta de 45 de ani si
    • cel puțin o ruda de gradul I sau II cu tumori apartinand sindromului Li-Fraumeni (exceptând cancerul de san dacă probandul are cancer de san) înainte de 56 de ani sau cu tumori multiple.
  • Un proband cu tumori multiple (exceptând cancerele multiple de san), 2 apartinand sindromului Li-Faumeni și prima apărând înainte de 46 de ani.
  • Un proband  care este diagnosticat cu carcinom de suprarenala sau tumora de plex coroid, independent de antecedentele familiale.

 

Diagnostic diferential

Sindromul Li-Fraumeni trebuie diferentiant de:

  • Variantele patogene BRCA1 și BRCA2: risc crescut de cancer de san premeneopazic sau cancer ovarian, dar și de cancer de prostata, melanom sau cancer de pancreas.

  • Sindromul Lynch: mutatii la nivelul MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 determina carcinomul colorectal non-polipozic ereditar.

 

Screeningul neoplazic

Pacienții cu risc mare de sindrom Li-Fraumeni, adică cei care îndeplinesc criteriile clasice de sindrom Li-Fraumeni sau criteriile Chompret, cei care au istoric familial neoplazic, sau femeile cu cancere de san cu debut precoce (<31 de ani) și care nu au BRCA1 sau BRCA2, pacienții cu carcinom de suprarenala, de plex coroid sau cu sarcoame în perioada pediatrica (exceptând sarcomul Ewing), trebuie investigati extensiv (inclusiv pentru determinarea variantelor patogene de p53).

Pacienții cu istoric familial de mutatii p53 au nevoie de teste genetice pentru p53 și se recomanda urmărire pentru detectarea precoce a diverselor neoplazii.

Testarea prenatala trebuie efectuata atunci când unii dintre părinți au mutatii p53.

S-au pus la punct strategii de supraveghere neoplazica pentru cei care prezinta un risc ridicat, bazat pe istoricul de cancere din cadrul sindromului Li-Fraumeni, pentru identificarea mutatiilor p53, sau de risc crescut familial de Li-Fraumeni dar fără test genetic pozitiv.

Astfel, screeningul pediatric la copii cu mutatii p53 se efectueaza prin examinare fizica, ecografie de abdomen/pelvis (pentru carcinomul de suprarenala), RMN cerebral (pentru tumorile cerebrale) sau RMN total (pentru sarcoamele de tesuturi moi sau osoase).

Detectarea cancerului de san se realizeaza, incepand de la 20 de ani, prin auto-examinarea lunara a glandelor mamare, bianual de catre un medic specialist si imagistic anual. Este preferat RMN-ul fara mamografie, avand in vedere susceptibilitatea radiologica a acestui tip de neoplazie.

Pentru cancerul colorectal, screeningul prin colonoscopie este initiat incepand de la 25 de ani, o data la 5 ani.

RMN-ul total (tot corpul) trebuie realizat anual pentru detectia sarcoame de tesuturi moi sau osteosarcoame.

Recomandat pentru screeningul tumorilor cerebrale este RMN.

Astfel, sumarizand, metodele de screening neoplazic sunt:
  • Examinare clinica la 6 luni, de la nastere (pentru identificarea semnelor de pubertate precoce, HTA la copii);

  • RMN total, fara contrast, anual, incepand de la nastere, necesitand sedare sau anestezie generala la copiii mici;

  • RMN cerebral (primul cu substanta de contrast, ulterior fara substanta de contrast), anual, incepand de la nastere;

  • Ecografie abdominala, incepand de la nastere pana la 18 ani. In caz de modificari ale ecografiei abdominale se recomanda determinari biochimice pentru cancerele de suprarenala (steroizi urinari);

  • RMN de san pentru femei incepand de la 20 de ani;

  • Conoscopia, incepand cu 18 ani, la fiecare 5 ani.

 

Tratamentul

Terapia neoplaziilor din cadrul sindromului Li-Fraumeni nu difera fata de aceleasi neoplazii ale pacientilor fara acest sindrom. Totusi, tratamentul femeilor cu cancer de san este reprezentat de mastectomie, si nu de radioterapie, avand in vedere riscul de carcinogeneza secundara radiatiilor la pacientii cu mutatii la nivelul p53.

Se spera ca tratamentul de viitor sa includa interventii specifice la nivelul p53, prin actiuni asupra celulelor mutante p53, dar si prin corectarea mutatiei p53 sau a ciclului molecular in care este implicat p53.

           

Concluzii

  1. Sindromul Li-Fraumeni este un sindrom caracterizat prin aparitia la varste fragede a diverselor neoplazii  (de san, tumori cerebrale, sarcoame si carcinoame de suprarenala) determinat de mutatii la nivelul genei proteinei tumorale p53.

  2. Diagnosticul definitiv este bazat pe identificarea variantelor patogene la nivelul p53. Au fost propuse diverse criterii (clasice, Birch si Chompret) pentru identificarea indivizilor susceptibili pentru screeningul molecular.

  3. Screeningul indivizilor cu variante patogene ale p53 trebuie sa includa RMN pentru cancerul de san, si tumorile cerebrale, colonoscopia pentru detectia cancerului colorectal.

  4. Managementul neoplaziilor celor cu sindrom Li-Fraumeni trebuie sa excluda radioterapia, avand in vedere riscul aparitiei neoplaziilor induse de radiatii.

 

 

 

Bibliografie

  1. Multiple primary cancers in families with Li-Fraumeni syndrome. Hisada M, Garber JE, Fung CY, Fraumeni JF Jr, Li FP, J Natl Cancer Inst. 1998;90(8):606.

  2. The relationship between radiation-induced G(1) arrest and chromosome aberrations in Li-Fraumeni fibroblasts with or without germline TP53 mutations. Boyle JM, Spreadborough A, Greaves MJ, Birch JM, Varley JM, Scott D, Br J Cancer. 2001;85(2):293.

  3. Risk of Contralateral Breast Cancer in Women with and without Pathogenic Variants in BRCA1, BRCA2, and TP53 Genes in Women with Very Early-Onset (<36 Years) Breast Cancer. Hyder Z, Harkness EF, Woodward ER, Bowers NL, Pereira M, Wallace AJ, Howell SJ, Howell A, Lalloo F, Newman WG, Smith MJ, Evans DG, Cancers (Basel). 2020;12(2) Epub 2020 Feb 7. 

 



Echipa MedLife de Pediatrie

Dr. Gontariu Alina MedLife
Gontariu Alina Georgeta
Medic Specialist
Dr. Gontariu Alina MedLife
Gontariu Alina Georgeta
Medic Specialist

Ecografie 2d și Ginecologie

Petrutescu Brandusa
Petrutescu Brandusa
Medic Primar
Petrutescu Brandusa
Petrutescu Brandusa
Medic Primar

Alergologie

Furtuna Catalin
Furtuna Catalin
Medic Specialist
Furtuna Catalin
Furtuna Catalin
Medic Specialist

Orl

Sandor Cosmina Teodora
Sandor Cosmina Teodora
Medic Specialist
Sandor Cosmina Teodora
Sandor Cosmina Teodora
Medic Specialist

Dermatovenerologie

©2021 Acest site este proprietatea Medlife S.A. Toate drepturile rezervate.