Defectele genei p53: care sunt implicațiile clinice

Informații generale despre gena P53

Gena p53 se găsește pe cromozomul 17p13.1 și codifică proteina tumorală p53 (PT53). Aceasta este o oncoproteină care joacă un rol major în soarta celulelor care conțin ADN alterat. Rolurile lui PT53 sunt acelea de a permite repararea ADN-ului afectat prin întârzierea ciclului celular, sau de inițiere a morții celulare programate (apoptoza).

S-au identificat peste 300 de defecte ale genei p53, ceea ce conduce la lipsa proteinei p53 normal activate, permițând astfel celulelor care conțin ADN alterat să prolifereze necontrolat, favorizând apariția neoplaziilor. Aceste cancere apar încă din copilărie și sunt grupate în sindromul Li-Fraumeni. Sindromul este caracterizat prin transmitere autozomal dominantă și reunește o multitudine de neoplazii, cum ar fi sarcomul, cancerul de sân, leucemia și cancerul de suprarenală, fiind cunoscut și ca sindromul SBLA (Sarcoma, Breast, Leukemia and Adrenal Gland cancer syndrome).

Tipuri de cancere

Sarcomul reprezintă 25% din cazurile de cancere din sindromul Li-Fraumeni. Pot apărea toate tipurile de neoplazii ale țesuturilor moi la familiile cu sindrom Li-Fraumeni, cu excepția sarcomului Ewing. Vârsta medie de apariție este de circa 15 ani. Rabdomiosarcomul apare cel mai frecvent la vârste sub 5 ani.

Cancerul de sân este frecvent la sexul feminin cu mutații la nivelul p53, în special în perioada premenopauzei, vârsta medie de apariție fiind de 33 de ani. Tratamentul este mastectomia, și nu radioterapia, având în vedere riscul de apariție a noi tumori induse de radiații. Riscul de apariție a cancerului de sân contralateral la femeile cu mutații p53 este de 4-7% pe an, dublu față de purtătorii de BRCA.

Tumorile cerebrale, cum ar fi glioamele, astrocitoamele, meduloblastoamele, carcinoamele de plex coroid au fost descrise des la pacienții cu sindrom Li-Fraumeni, copii sau adulți.

Carcinoamele de suprarenală sunt strâns legate de mutațiile înnăscute ale genei p53, atât la copii, cât și la adulți.

Când este recomandat un diagnostic diferențial

Sindromul Li-Fraumeni trebuie diferențiat de:

• Variantele patogene BRCA1 și BRCA2: risc crescut de cancer de sân premeneopazic sau cancer ovarian, dar și de cancer de prostată, melanom sau cancer de pancreas.
• Sindromul Lynch: mutații la nivelul MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 determină carcinomul colorectal non-polipozic ereditar.

Screeningul neoplazic:

Pacienții cu risc mare de sindrom Li-Fraumeni, adică cei care îndeplinesc criteriile clasice de sindrom Li-Fraumeni sau criteriile Chompret, cei care au istoric familial neoplazic, sau femeile cu cancere de sân cu debut precoce (<31 de ani) și care nu au BRCA1 sau BRCA2, pacienții cu carcinom de suprarenală, de plex coroid sau cu sarcoame în perioada pediatrică (exceptând sarcomul Ewing), trebuie investigați extensiv (inclusiv pentru determinarea variantelor patogene de p53).

Pacienții cu istoric familial de mutații p53 au nevoie de teste genetice pentru p53 și se recomanda urmărire pentru detectarea precoce a diverselor neoplazii.

Testarea prenatală trebuie efectuată atunci când unii dintre părinți au mutații p53.

S-au pus la punct strategii de supraveghere neoplazică pentru cei care prezintă un risc ridicat, bazat pe istoricul de cancere din cadrul sindromului Li-Fraumeni, pentru identificarea mutațiilor p53, sau de risc crescut familial de Li-Fraumeni dar fără test genetic pozitiv.

Astfel, screeningul pediatric la copii cu mutații p53 se efectuează prin examinare fizică, ecografie de abdomen/pelvis (pentru carcinomul de suprarenală), RMN cerebral (pentru tumorile cerebrale) sau RMN total (pentru sarcoamele de țesuturi moi sau osoase).

Detectarea cancerului de sân se realizează începând de la 20 de ani, prin auto-examinarea lunară a glandelor mamare, bianual de către un medic specialist și imagistic anual. Este preferat RMN-ul fără mamografie, având în vedere susceptibilitatea radiologică a acestui tip de neoplazie.

Pentru cancerul colorectal, screeningul prin colonoscopie este inițiat începând de la 25 de ani, o dată la 5 ani.

RMN-ul total (tot corpul) trebuie realizat anual pentru detecția sarcoame de țesuturi moi sau osteosarcoame.

Recomandat pentru screeningul tumorilor cerebrale este RMN.

Astfel, sumarizând, metodele de screening neoplazic sunt:

• Examinare clinică la 6 luni, de la naștere (pentru identificarea semnelor de pubertate precoce, HTA la copii);
• RMN total, fară contrast, anual, începând de la naștere, necesitând sedare sau anestezie generală la copiii mici;
• RMN cerebral (primul cu substanță de contrast, ulterior fără substanță de contrast), anual, începând de la naștere;
• Ecografie abdominală, începând de la naștere până la 18 ani. În caz de modificări ale ecografiei abdominale se recomandă determinări biochimice pentru cancerele de suprarenală (steroizi urinari);
• RMN de sân pentru femei începând de la 20 de ani;
• Colonoscopia, începând cu 18 ani, la fiecare 5 ani. 

Concluzii

• Sindromul Li-Fraumeni este un sindrom caracterizat prin apariția la vârste fragede a diverselor neoplazii (de sân, tumori cerebrale, sarcoame și carcinoame de suprarenală) determinat de mutații la nivelul genei proteinei tumorale p53.
• Diagnosticul definitiv este bazat pe identificarea variantelor patogene la nivelul p53. Au fost propuse diverse criterii (clasice, Birch și Chompret) pentru identificarea indivizilor susceptibili pentru screeningul molecular.
• Screeningul indivizilor cu variante patogene ale p53 trebuie să includă RMN pentru cancerul de sân, și tumorile cerebrale, colonoscopia pentru detecția cancerului colorectal.
• Managementul neoplaziilor celor cu sindrom Li-Fraumeni trebuie să excludă radioterapia, având în vedere riscul apariției neoplaziilor induse de radiații.